人源化抗体

摘 要:

通常制备的抗体为鼠源性,对人是异种抗原,临床应用可使人产生抗鼠抗体,因此,人们利用基因工程方法制备抗体。人源化抗体主要指对鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造,重新表达的抗体,其大部分氨基酸序列为人源序列取代,保留亲本抗体的亲和力和特异性,又降低其异源性。人源化抗体包括嵌合抗体、改型抗体、表面重塑抗体和全人源化抗体等几类。

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通常制备的抗体均为鼠源性,临床应用时,对人是异种抗原,重复注射可使人产生抗鼠抗体,从而减弱或失去疗效,并增加了超敏反应的发生,因此,在上世纪80年代早期,人们开始利用基因工程方法制备抗体,以降低鼠源抗体的免疫原性。

人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造,重新表达的抗体,其大部分氨基酸序列为人源序列取代,基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性,又降低了其异源性,有利应用于人体。

人源化抗体

人源化抗体包括嵌合抗体改型抗体表面重塑抗体和全人源化抗体等几类。

一、嵌合抗体

嵌合抗体是利用DNA重组技术,在基因水平上将鼠源单克隆抗体可变区和人抗体恒定区连接起来并在合适的宿主细胞中表达,这种抗体称为人-鼠嵌合抗体。

构建嵌合抗体的大致过程是,将鼠源单抗的可变区基因克隆出来,连到包含有人抗体恒定区基因及表达所需的其它元件(如启动子、增强子、选择标记等)的表达载体上,在哺乳动物细胞(如骨髓瘤细胞、CHO细胞)中表达。

这样表达的抗体分子中轻重链的V区是鼠源的,而C区是人源的,这样整个抗体分子的近2/3部分都是人源的。这样产生的抗体,减少了异源性抗体的免疫原性,同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。

人源化抗体

二、改型抗体

改型抗体也称CDR植入抗体(CDR grafting antibody),抗体可变区的CDR是抗体识别和结合抗原的区域,直接决定抗体的特异性。将鼠源单抗的CDR移植至人源抗体可变区,替代人源抗体CDR,使人源抗体获得鼠源单抗的抗原结合特异性,并可以最大限度地降低鼠单抗的异源性。然而,抗原虽然主要和抗体的CDR接触,但FR区也常参与作用,影响CDR的空间构型。因此换成人源FR区后,这种鼠源CDR和人源FR相嵌的V区,可能改变了单抗原有的CDR构型,结合抗原的能力会下降甚至明显下降。虽然已能对抗体进行分子设计,在人源FR区引入鼠源FR区的某些关键残基,如配置得当,其亲和力可与原有小鼠抗体的亲和力相当,但人化抗体常达不到原有鼠源单抗的亲和力。

人源化抗体

三、表面重塑抗体

表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域,在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换;另外,所替换的区段不应过多,对于影响侧链大小、电荷、疏水性,或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区(CDR)构象的残基尽量不替换。

四、全人源化抗体

全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术,将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化的目的。

    日期:2016年05月30日  分类:免 疫
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