【前沿进展】抗感染治疗-除抗生素外,我们还有何武器?

摘 要:

感染性疾病始终是危重患者收治重症监护病房(ICU)的原因之一。流行病学调查表明,在抗菌药物使用同时,细菌检出率确实也随之增加,尤其是以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌为代表的革兰阴性菌。过去几十年中并没有大规模的新型抗菌药物上市且投入临床使用,而目前处于研发状态具有革新意义的抗菌药物亦寥寥无几。本文主要关注单克隆抗体及细菌噬菌体两方面的研究进展。

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感染性疾病始终是危重患者收治重症监护病房(ICU)的原因之一,继而导致了超过60%患者于ICU住院期间接受了抗菌药物治疗。尽管各大医院均完善了抗菌药物合理使用方案,但此项比例仍然居高不下。在许多国家,抗菌药物使用主要针对肺部感染,如社区获得性肺炎(CAP)、医疗保健相关性肺炎(HCAP)、医院获得性肺炎(HAP)及呼吸机相关性肺炎(VAP)。虽然近期流行病学调查表明,在部分欧洲国家,苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA)检出率较为稳定,甚至有部分下降趋势,但不可否认的是,在抗菌药物使用同时,细菌检出率确实也随之增加,尤其是以铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌为代表的革兰阴性菌。过去几十年中并没有大规模的新型抗菌药物上市且投入临床使用,而目前正处于研发状态具有革新意义的抗菌药物亦寥寥无几。为了满足临床治疗的迫切需要,目前在ICU中抗菌药物的代治疗方案及策略越来越受到关注。许多非抗菌药物使用策略已经逐步在ICU开展,本文将主要关注单克隆抗体及细菌噬菌体两方面的研究进展,而可以预见的是有关疫苗、免疫激活剂、抗菌肽益生菌等研究在不远的将来也将取得振奋人心的结果。

近期多项研究表明单克隆抗体(mAbs)具有良好的应用前景,其不但可以做为高危患者(有创机械通气或存在细菌定植)的抢先治疗,同时也可作为疑似感染患者或明确感染病原菌患者辅助治疗手段之一。过去几十年由于始终采取细菌培养的方法来明确病原菌,导致临床获取实验室结果时间延长,目前实时诊断检测平台如PCR等技术开展将大大缩短临床明确病原微生物的时间。

对于有创机械通气患者而言,铜绿假单胞菌仍然是导致院内感染最主要的三种革兰阴性菌之一,也是导致HAP患者死亡率最高的致病菌(若发生多重耐药菌感染,死亡率可从15%升至35%)。由于铜绿假单胞菌存在毒性因子,且其本身存在对某些抗菌药物天然耐药及可以迅速诱导耐药产生的特性,使得大多数经验性治疗效果欠佳,而在常规抗感染治疗基础上加用抗铜绿假单胞菌活性的mAbs可能会使患者获益更大。一项小型临床研究表明,17例HAP或VAP患者病程中使用针对O11型铜绿假单胞菌mAbs作为抗感染的辅助治疗,其短期临床预后较14例对照组患者有所改善。近期第一项将针对铜绿假单胞菌PcrV毒素的mAbs作为抢先治疗研究表明,其可以显著降低铜绿假单胞菌定植的有创机械通气患者的感染相关性事件发生率。在欧洲,针对铜绿假单胞菌毒力因子PcrV及Psl的mAbs已经进入II期临床研究(ClinicalTrials.gov: NCT02696902),在此研究中,mAbs再次作为抢先治疗应用于铜绿假单胞菌呼吸道定植的患者中。其他一些针对铜绿假单胞菌抗原mAbs的试验也将慢慢转为临床研究。

金黄色葡萄球菌是ICU另一种常见的“超级细菌”,可导致血流、皮肤软组织及下呼吸道感染。与铜绿假单胞菌类似,金黄色葡萄球菌也可因为多重耐药株的出现使得初始治疗效果欠佳。在金葡菌分泌的诸多致病毒素中,α-毒素、穿孔素、溶细胞素目前被认为是促进细菌侵蚀组织引起坏死的主要毒素。由于人单克隆抗体具有识别及中和金葡菌α-毒素特性,目前已经在严重VAP患者中作为辅助调节治疗而进入I期临床研究(ClinicalTrials.gov:NCT01589185)。此外,另一个针对于金葡菌α-毒素mAbs的研究已经纳入近500名ICU中金葡菌定植有创机械通气的患者,目前处于II期临床研究阶段(ClinicalTrials.gov: NCT02296320)。

目前正在进行的研究主要关注于铜绿假单胞菌及金葡菌,针对于鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌mAbs的研究也将引起关注。对于ICU患者而言,mAbs出现确实是治疗手段的一次革新,而其抢先的免疫调节作用要比预防性使用抗菌药物治疗获益更多。

细菌噬菌体作为ICU抗菌药物使用备选疗法目前再次受到关注。细菌噬菌体于1900年首次被发现并使用,随后由于抗菌药物研发使用而逐渐淡出视野,目前噬菌体治疗再次回归临床,并进一步发展。噬菌体作为自然界存在的病毒可以在不影响其他有机体同时对特定细菌进行杀灭。噬菌体特异性极强,与抗菌药物相比,大大减少了对于宿主体内正常菌群的影响。经筛查噬菌体种属,首先将溶解性噬菌体作为临床用药的选择。在最近的II/III期临床研究中,对于铜绿假单胞菌引起的烧伤患者感染,噬菌体的作用得到进一步评估(www.phagoburn.eu; ClinicalTrials.gov: NCT02116010),而且也有病例报道指出,联合使用噬菌体及抗菌药物可以减少生物被膜形成。在其他的一些研究中,金葡菌噬菌体鸡尾酒疗法的安全性在药物难治性慢性鼻窦炎及金葡菌引起的创伤感染患者中得到进一步评估(www.ampliphibio.com)。如果以上研究可进一步证实噬菌体治疗的安全性,则大大增进其应用于ICU严重皮肤软组织感染患者治疗机会。肺炎噬菌体研究计划(http://www.pherecydespharma.com/pneumophage.html)研究了噬菌体鸡尾酒疗法对治疗铜绿假单胞菌所致肺部感染的机制,并且通过动物模型证实,使用新一代雾化器可使噬菌体以气溶胶形式更好的进入肺及各级支气管内。同样的治疗手段也在肺囊性纤维化患者中开展,而今后其大有成为HAP/VAP患者辅助治疗方案的趋势。

ICU患者病情危重,且存在无法使用抗菌药物治愈的感染,此背景加快了预防性用药的发展脚步。细菌噬菌体应用的潜在适应症较为广泛,在不久的将来可能以雾化吸入的方式应用于铜绿假单胞菌引起的VAP患者治疗中。作为抗菌药物替代治疗的单克隆抗体,不但可以用于早期金葡菌所致VAP的抢先治疗(尤其是存在创伤及神经系统疾病的高危患者),同时也可用于ICU长期住院患者铜绿假单胞菌所致HAP/VAP的治疗,甚至可以作为ICU中由多重耐药菌引起严重感染患者的辅助调节治疗。

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