噬菌体治疗细菌感染的优势与不足

摘 要:

噬菌体用作为治疗性制剂,和抗生素相比,具有独特的优势,如特异性好、不易产生耐药性、噬菌体增殖能力强、治疗副作用小、治疗不受细菌耐药性的限制、噬菌体制备工艺简单、研发周期短、成本低廉。但噬菌体治疗也存在着一些缺点和不足,包括噬菌体的窄宿主性导致治疗的盲目性、噬菌体制剂成分不单一、质量控制标准缺乏、噬菌体制剂的药代动力学不清楚等。

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噬菌体是地球上最简单,数量最丰富的生命形式之一。噬菌体存在于自然界的各个角落,在几乎所有环境(包括土壤、海洋、深海、食物、动物、植物等)中都发现有噬菌体。

噬菌体是一种特殊的病毒,其宿主是细菌。噬菌体可以感染细菌并且在细菌体内复制繁殖,当其感染细菌后,便会破坏细菌的细胞结构并导致细菌致死。噬菌体早在1915年被发现时就被用来治疗细菌感染,但后来由于抗生素的出现,噬菌体治疗细菌感染的研究逐渐被人们淡忘。近年来,随着细菌耐药的形势越来越严峻,人们又对噬菌体治疗细菌感染产生的兴趣,噬菌体治疗具有一些无可替代的潜在优势。

(一)噬菌体用于治疗的优势

噬菌体用作为治疗性制剂,和抗生素相比,有其独特的优势。

(1特异性

噬菌体具有很强的特异性,一般只感染特定种属的病原菌,不会破坏正常菌群。抗生素由于其广谱性,在用于治疗感染性疾病的同时,往往也会破坏消化道及泌尿生殖道等部位的正常寄居菌,从而导致微生态微生物群落的失衡,引起机会性感染甚至更严重的全身性感染。

(2)不易产生耐药性

噬菌体作用于细菌赖以生存所必须的元件,不易产生耐药性。噬菌体与细菌共同进化,具有很好的识别宿主细菌的能力,特异性的作用于细菌细胞壁上的保守组分,细菌很少能产生抗性。因此,噬菌体用于治疗会省去许多抗生素特有的细菌耐药性的问题。

(3)噬菌体增殖能力强

噬菌体的增殖能力非常强,作为治疗制剂使用能不断扩大作用疗效。噬菌体噬菌体药代动力学显示:在适当的条件下,一个裂解周期内平均每个噬菌体会产生200个子代噬菌体,即噬菌体将以200n进行增殖。这就意味着当噬菌体用于治疗时,噬菌体的疗效是随时间而放大的,直到全部杀灭宿主细菌。而抗生素用于治疗,其疗效是消耗型的,往往需要多次给药以维持一定的浓度,才能达到理想的治疗效果。

(4)噬菌体治疗副作用小

目前的研究还没有发现噬菌体治疗会引起严重副反应。也没有噬菌体口服过敏现象的报道。甚至一些免疫缺损的病人服用噬菌体制剂也是很安全的。这一点与抗生素不同,很多抗生素都会有副作用,甚至严重的副作用。所以使用前要对患者作过敏测试,有些抗生素只有到万不得已的时候才可以使用。

(5)噬菌体治疗不受细菌耐药性的限制

噬菌体具有完全不同于抗生素的杀菌机制,不受到细菌已经获得的抗生素耐药性的影响。这就意味着,噬菌体用于治疗可以不用考虑患者所携带的细菌的耐药情况,不仅省去了许多的药敏测试环节,节省了成本,提高了效率,而且避免了很多因延误给药或者不正确给药所造成的人员伤亡(因为很多药敏测试需要花费很长的时间,如结核等)。

(6)不会造成二次污染

噬菌体进入机体后没有代谢,不会造成机体的二次污染。噬菌体只在细菌感染的部位发生作用,随着病原菌的死亡而减少,直至消失。而抗生素则进入机体新陈代谢,有些易在体内残留造成二次污染。

(7)噬菌体制备工艺简单,研发周期短,成本低廉

噬菌体往往只需要通过筛选即可快速得到,制备工艺相对抗生素而言要简单得多。

(二)噬菌体治疗的不足

噬菌体由于制备简单、宿主单一、不受细菌耐药性水平影响以及杀菌能力强大,可以弥补抗生素的诸多缺点,是一个不错的用来对抗日益严重的耐药细菌的候选药物。虽然噬菌体用于控制耐药细菌,在体外、体内都取得了很多不错的进展,而且噬菌体治疗能在食品、饲料行业得到接受和应用,但这并不代表着噬菌体治疗就真的可以走入临床,进入公众医疗保障服务体系。因为噬菌体作为一种治疗用的药物,还有很多问题值得人们深思,诸如给药方式、剂型、药物残留、不良反应等。随着研究的深入,人们对噬菌体治疗有了更清楚和深刻的认识。不仅看到了噬菌体用于治疗所具有的潜力,同时也发现了许多的缺点和不足。

(1)噬菌体在体内的代谢还不清楚

到目前为止,噬菌体通过口服或者注射进入人和动物体内后具体的新陈代谢情况还不清楚,但是有一点可以肯定,无论是口服、吸入或者是注射,都可以在血液中检测到噬菌体的存在。

(2)不是所有的噬菌体都适合用于治疗

一个具有良好治疗前景的噬菌体应该具有很强的结合并快速杀灭宿主的能力,而不改变微环境的生态平衡。此外,还应该具有专一的裂解特性(烈性噬菌体)、稳定的裂解效果(不受温度、环境的影响)以及安全高效的品质(确保其基因组中没有毒素蛋白基因)。温和型噬菌体在裂解时往往会携带大量的宿主毒力因子,如内毒素等。有些裂解缓慢或缺陷的噬菌体也应该避免用于治疗。这类噬菌体或者具有较低的吸附靶细菌的能力,或者增值能力不强,或者不能有效避开宿主细菌的防御反应。

(3)窄宿主导致治疗的盲目性

噬菌体具有非常窄的宿主选择性,通常只作用于细菌的某个属,有的只作用于某个种,有的甚至只作用于该种下的有限几株菌。这导致噬菌体在用于治疗时面临一个困境:必须弄清楚所使用噬菌体的确定的宿主范围,以及用于治疗的噬菌体是否对引起该感染的细菌有裂解作用。这就意味着,噬菌体在用于治疗前要做对病原菌的杀灭效果的测定,而临床感染通常有不同类型的细菌造成,有的还是混合感染。因此,治疗前的测定往往是不可能的。即使是使用噬菌体的鸡尾酒疗法也不能完全解决噬菌体窄谱所造成的使用缺陷。甚至,有些细菌已经产生了对噬菌体的抗性,这会严重影响噬菌体治疗的效果。

(4)噬菌体制剂成分不单一,质量控制标准缺乏

噬菌体制剂成分不单一,既含有蛋白质,又含有化学分子,这给制剂的质量评价造成了很大的困难。不像很多蛋白质药物,可以通过抗体效价来评估药物的活性和纯度。而且,噬菌体制剂可能还含有宿主细菌的内毒性蛋白,以及在制备过程中没有清除干净的其它物质。而且,在每批次纯化的噬菌体中,这些成分的含量和占比都是不同的。这使得噬菌体制剂在使用上具有很大的盲目性和不确定性。噬菌体制剂成分的复杂性导致质控标准很难统一,甚至缺失。同时,也造成了剂型和用量不好界定。而且,噬菌体制剂的给药方式、剂型、浓度和给药时间都会直接影响到治疗的效果。

(5)噬菌体制剂的药代动力学不清楚

噬菌体进入机体后的安全性无法评估。噬菌体毕竟是基于蛋白质的活的生命体,能够和机体的免疫系统相互作用。噬菌体在使用的过程中会增殖、进化,甚至和机体进行基因交换。已有证据表明人体的免疫系统会让部分噬菌体失活。进入机体的噬菌体本身是否也会对人的免疫系统造成负面的影响还没有定论,但是噬菌体裂解宿主后所释放的细菌内毒素会影响机体的正常功能却是不争的事实。

(本文部分内容摘编自中科院武汉病毒研究所杨航文章)

    日期:2016年01月15日  分类:噬菌体
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