合成生物学重组噬菌体,改变噬菌体的裂解宿主菌

摘 要:

麻省理工研究人员利用合成生物学方法,以酿酒酵母为载体,对噬菌体进行遗传改造,人工改变噬菌体的靶向细菌,从而定制出能够杀灭不同细菌的噬菌体。通过该技术,使大肠杆菌噬菌体能够裂解耶尔森氏菌和克雷伯氏菌。克雷伯氏菌噬菌体经改造后也能裂解大肠杆菌。预计该研究成果将加速对噬菌体的研究,也有助于开发新技术定向“编辑”细菌菌群。

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细菌菌群与人类的健康和疾病密切相关,但现有的技术难以对微生物群落进行定向改造。例如,广谱抗生素的使用会影响所有菌群,而无法精确地编辑细菌群落。噬菌体对目的菌具有高度特异性,但是利用分离的天然噬菌体来组建“噬菌体鸡尾酒”是耗时、耗力和耗成本的过程。研究人员希望通过对噬菌体基因组的人工改变,使改造后的噬菌体能够靶向裂解任何类型的病原菌

合成生物学重组噬菌体,改变噬菌体的裂解宿主菌

为了实现这一目标,麻省理工(MIT)的研究人员通过合成生物学的策略,以酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae)为载体,对噬菌体进行遗传改造,可以人工改变噬菌体的靶向细菌。这种噬菌体具有相对模块化的设计。可以通过增加或删除某些基因,从而获得具有特定功能的功能性噬菌体。这项研究发表在2015年9月23日版的细胞系统(Cell Systems)杂志。

这些噬菌体还可以被用来“编辑”微生物群落,如改变肠道内的细菌种群。人体消化道内有上万亿的细菌细胞,其中绝大多数细菌都是有益的,但也有一些细菌会引起疾病。例如,有报道认为克罗恩病(Crohn's disease)可能与某些大肠杆菌有关系。

如果能够定向去除菌群中的某一类细菌,就能够更好的研究这类细菌在微生物群体中的功能。利用噬菌体就可以达到这种目的,噬菌体可以特异性的杀灭某一类细菌,而不影响其它细菌。

目前,美国食品和药物管理局(FDA)批准了少数几种噬菌体可用于食品行业,但还噬菌体还没被批准用于医疗。由于每种噬菌体都具有不同的基因组结构和生命周期,这对监管部门和临床应用造成了困难。

麻省理工的研究团队为噬菌体建立了标准化的遗传程序,通过对噬菌体内1-3个基因的改变,从而定制出能够靶向杀灭不同细菌的噬菌体。

许多噬菌体都由头部和尾部结构组成,其中尾部结构具有靶向作用。MIT的研究人员以能够杀灭大肠杆菌的T7噬菌体开始,改变噬菌体基因组中编码尾丝的基因,从而使重组噬菌体能够杀灭不同细菌。

合成生物学重组噬菌体,改变噬菌体的裂解宿主菌

为了对噬菌体基因组进行改造,还需要建立一个新的基因改构系统,因为目前用于编辑病毒基因组的技术费时费力,因此研究人员以酵母细胞为载体,将噬菌体基因组插入酵母细胞,从而在重组酵母中具有自身染色体外,增加了一个噬菌体的人工染色体。利用重组酵母,研究人员可以很容易的对噬菌体基因组进行改造,这将大大减少实验室的工作量。

通过这种技术,使大肠杆菌噬菌体能够裂解鼠疫耶尔森菌Yersinia)和克雷伯氏菌(Klebsiella),以及一些大肠杆菌菌株。反过来,克雷伯氏菌噬菌体经改造后也能裂解大肠杆菌。

这种重组噬菌体至少具有两个优势。一是相对于抗生素,重组噬菌体具有高度特异性,不会影响正常菌群;二是所有重组噬菌体都是基于相同的遗传框架,有利于获得监管部门的批准。预计该项研究成果将进一步加速噬菌体生物学的研究,也有助于开发新技术定向“编辑”细菌菌群。

参考资料:

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150923134110.htm

Hiroki Ando, Sebastien Lemire, Diana P. Pires, et al. Engineering Modular Viral Scaffolds for Targeted Bacterial Population Editing. Cell Systems, 2015,1(3):187-196. DOI: 10.1016/j.cels.2015.08.013

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