针对细菌生物膜建立抗病原菌感染新方法

摘 要:

常用抗生素疗法对细菌生物膜引起的感染疗效欠佳,应开发新的治疗方法,如从细菌生物膜中鉴定新的抗生素物质,发展新型抗生素类药物;研究人体健康微生物生物膜的组成及其与宿主和睦相处的分子机制,发展新型抗感染微生态制剂;发展抗细菌粘附的生物材料;对现已应用的抗生素,研究其尚未被发现的抗生物膜特性和新药的治疗方案。

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常用抗生素疗法对细菌生物膜引起的感染疗效欠佳。随着细菌耐药因子的传播,传统抗生素的疗效更为有限。在这种情况下,细菌生物膜的研究为抗细菌性感染特别是难治慢性感染提供了崭新的途径。

针对细菌生物膜建立抗病原菌感染新方法

(一)从细菌生物膜中鉴定新的抗生素物质,发展新型抗生素类药物。

新药的设计目标是破坏生物膜的形成,因此,凡是与生物膜的动态变化和结构形成有关的分子转化、代谢活性和信号传导过程,均可作为新药研制的目标。1999年Schneewind研究组在革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌S. aureus)中发现了一种转肽酶(sortase),它与表面蛋白的分泌定位有关。该酶缺陷株不能表达表面蛋白,从而大大减弱对宿主的粘附性和致病性。转肽酶基因几乎存在于所有革兰阳性细菌中,因此,它是一种很有价值的新药目标,能抑制转肽酶形成的药物预计能有效预防革兰阳性细菌引起的感染。EPS和细菌密度感应系统等均可作为筛选新药的目标,新药可干扰EPS和AHL信号的合成,或降解已形成的EPS和AHL。其特点是不杀死细菌,而只是破坏细菌在宿主体内的粘附、定植和形成保护性的生物膜,这样细菌发展抗药性的环境压力较弱,因此不易产生抗药性。

(二)研究人体健康微生物生物膜的组成及其与宿主和睦相处的分子机制,发展新型抗感染微生态制剂。

值得指出的是,并非所有生物膜都是有害的,人体带有大量正常微生物,与人类健康息息相关。新型抗感染微生态制剂将着眼于增进有益的正常微生物生物膜活性,通过竞争营养、空间和产生微生物拮抗物质,特异性抑制病原菌的粘附、定植和在生物膜中的代谢,克服由于传统抗生素的使用所引起的下常菌群失调、真菌二次感染和抗生素抗性等问题。目前,国内外开发的微生态制剂主要有三类:即益生菌(probiotics),如双歧杆菌和乳酸杆菌等;益生元(prebiotics)和益生菌和益生元同时并用的生态制剂。

(三)发展抗细菌粘附的生物材料,预防生物膜污染各种临床应用的导管、插管和医用合成材料。

表层镀银的合成材料可预防生物膜污染心脏人工瓣膜和导尿管等,表面镀钛的人工声带可防止假丝酵母(Candida)污染。

(四)对现已应用的抗生素,研究其尚未被发现的抗生物膜特性和新药的治疗方案。

据报道,联合使用抗生素效果良好。Yamasaki等发现罗红霉素和亚胺硫霉素合用能有效杀灭金黄色葡萄球菌生物膜,其机制与增强多形核白细胞和巨噬细胞对生物膜的渗透有关。罗红霉素和氟罗沙星对铜绿假单胞菌生物膜有明显抑制作用,两者合用可治疗由铜绿假单胞菌生物膜引起的难治性感染,其中罗红霉素通过抑制细菌多糖蛋白复合物合成来增强氟罗沙星对生物膜的渗透,对氟罗沙星杀灭生物膜中细菌起增效作用。目前应用的抗生素主要是通过测定其杀菌或抑菌活性筛选获得的,但有必要应用新的筛选标准,如抗细菌粘附等,重新判定已知抗生素的抗生物膜活性。

总之,生物膜的研究使微生物学的发展迈出了重要一步,即认识到微生物可以以多细胞的生命形式存在,具有比以往所理解的更为复杂的生命活动。同时,这一领域的研究将大大丰富人类控制细菌性感染的手段。当前,各种先进的生物技术被用于生物膜的研究,例如,利用激光共聚显微镜和原子力显微镜研究生物膜的结构和动态变化;利用报告基因和荧光探针了解生物膜中的基因表达;利用基因芯片和双向电泳技术比较生物膜细菌和浮游细菌基因表达和蛋白组成的区别等。可以预见,随着生物膜研究的深入,人类将能更好地控制细菌性感染。

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