大肠杆菌与大肠癌的关系

摘 要:

大肠癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。大肠杆菌诱发癌变的机制,可能主要是通过释放毒素使宿主肠道细胞DNA突变,失活其修复功能,导致细胞增殖活跃最终形成肿瘤。如肠致病性大肠杆菌的分泌效应蛋白(EspF)可导致宿主细胞DNA错配修复蛋白的缺失,显著提高宿主细胞的自发性突变率,从而可能诱发结肠癌的发生。

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大肠癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,2014年世界卫生组织癌症趋势分析表明,中国新增病例和死亡人数的绝对数值均为世界首位,其中大肠癌位列第3位,并且有逐年上升趋势[1]。在美国,大肠癌仍是第三常见以及致死率列于第三的恶性肿瘤。大量数据表明,大肠癌的发生与外周环境、生活习惯、饮食偏好有明显关系,其中,饮食偏好对于大肠癌的影响,在很大程度上是因为细菌的异常代谢造成的。

Gill等[2]把人看做是与共生微生物构成的超级生物体(superorganism),消化道菌群作为此超级生物体的重要组成部分,通过对人体肠道内食物的分解摄取营养,与人体共同参与进行代谢免疫反应,协同维持此超级生物体的平衡。当消化道菌群变化时,肠道环境随之变化,人就有一定的几率会最终演变成大肠癌。有研究发现目前有许多的消化道菌群与大肠癌的发生具有一定的相关性。

大肠杆菌(Escherichia coliE. coli )是人类肠道的正常菌群组成部分,约占肠道菌群的1%。大肠杆菌诱发癌变的机制,可能主要是通过释放毒素使宿主肠道细胞DNA突变,失活其修复功能,导致细胞增殖活跃最终形成肿瘤。

Arthur等[3]研究发现,在结肠癌、炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的结肠中大量存在一种携带pks基因的大肠杆菌,他们对携带pks基因的大肠杆菌进行深入研究后证实,pks基因阳性的大肠杆菌可以使小鼠易于罹患大肠癌,且pks基因阳性的大肠杆菌似乎并没有增进肠道炎症的程度。此类大肠杆菌可以编码一种毒素,大量破坏宿主DNA,有几率诱发大肠癌。实验还表明,无论是原本为炎症肠病发展为结肠癌还是无炎症基础的结肠癌患者,其肠道内都大量存在这种携带pks基因的大肠杆菌,可能证明这类大肠杆菌对DNA的损伤是其关键步骤,也有可能于此诱发结肠癌。

Maddocks等[4]的实验通过检测在大肠癌患者肠道内的肠致病性大肠杆菌(enteropathogenic E. coli,EPEC)携带的EPEC分泌效应蛋白(EspF),此种蛋白可以导致宿主细胞DNA错配修复蛋白(mismatch repair,MMR)的缺失,使得DNA无法自身修复,进而通过线粒体靶向的EspF,显著提高宿主细胞的自发性突变率,增加氧自由基的水平,从而可能诱发结肠癌的发生。

大肠杆菌还可以产生细胞毒性坏死因子,这种坏死因子能激发G1-S相诱导宿主基因组的复制,并且激活Rho GTP酶,使细胞骨架重塑,从而细胞转移活性得以增加,可能与形成肿瘤有关。

这些研究虽然可以证明细菌和炎性肠病与肿瘤的发生有关,但是到目前为止,还没有直接的证据证明大肠杆菌与致癌基因和肿瘤的发展有关。

参考文献:

[1] Bernard WS, Christopher PW. World cancer report 2014. WHO, 2014 Available from: http: //apps.who.int/bookorders/anglais/detart1.jsp?codlan=1&codcol=80&codcch=275

[2] Gill SR, Pop M, Deboy RT, et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 2006; 312:1355-1359

[3] kovich S, Uronis JM, Fan TJ, et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012; 338: 120-123

[4] Maddocks OD, Scanlon KM, Donnenberg MS. An Escherichia coli effector protein promotes host mutation via depletion of DNA mismatch repair proteins. MBio 2013; 4: e00152-e00113

    日期:2015年03月16日  分类:其 它
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