痢疾志贺氏菌的疫苗及主要保护性抗原

摘 要:

痢疾志贺氏菌可通过污染的食物或水传播并引起感染。从1960年以来,在拉丁美洲、亚洲和非洲等地方,痢疾志贺氏菌都是引起流行性腹泻的重要病原菌之一。目前人们对于痢疾志贺氏菌疫苗的研究主要集中在三个方向,一是针对其O特异性抗原,二是针对编码侵袭因子的virG(icsA)基因,三是针对志贺毒素。

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痢疾志贺氏菌病经粪口途径传播,可通过污染的食物或水传播。痢疾志贺氏菌在常温下在水中能存活6个月以上,自然的液体环境中能存活更长时间,其感染剂量非常低,这些都说明痢疾志贺氏菌很容易传播并引起感染。从1960年以来,在拉丁美洲、亚洲和非洲等地方,痢疾志贺氏菌都是引起流行性腹泻的重要病原菌之一。由于Ⅰ型痢疾志贺氏菌能够产生志贺毒素,因此比其它血清型的痢疾志贺氏菌致病性强,能引起严重的持续性的疾病,并有较高的死亡率,尤其对于婴幼儿、儿童、老人及一些营养不良的人其发病率与死亡率更高。近年来,志贺氏菌多重耐药菌株的出现和感染人数的增加都要求有效的痢疾志贺氏菌特别是Ⅰ型痢疾志贺氏菌疫苗的问世。因此在1996年,世界卫生组织(WHO)在日内瓦有关腹泻病疫苗研究的会议中将痢疾志贺氏菌疫苗的研制作为最优先发展的课题之一。

目前人们对于痢疾志贺氏菌疫苗的研究主要集中在三个方向,一是针对其O-特异性抗原,二是针对编码侵袭因子的virGicsA)基因,三是针对志贺毒素。

由于痢疾志贺氏菌O-特异性表面脂多糖(LPS)的免疫具有血清型特异性,而且能刺激肠道的局部免疫反应。编码合成痢疾志贺氏菌Ⅰ型O抗原的所有基因都位于一个9Kb的多拷贝质粒上(rfp基因)和染色体上的rfb基因簇内。Klee等将rfp基因和rfb基因簇内8个相邻的基因连接在一起组成一个rfp-rfb基因盒,然后将该基因盒转入弗氏志贺氏菌基因缺失弱毒株中,在这个菌株内合成痢疾志贺氏菌的O抗原,动物免疫实验表明该疫苗菌株对野生型痢疾志贺氏菌的攻毒具有47%的完全保护作用和53%的部分保护作用,该疫苗在临床上的应用尚待进一步研究。

有人将Ⅰ型痢疾志贺氏菌的LPS与破伤风类毒素偶联以后对志愿者进行免疫实验,结果受试者机体产生了针对Ⅰ型痢疾志贺氏菌LPS的抗体。也有人将Ⅰ型痢疾志贺氏菌编码O特异性多糖抗原所需要的基因簇整合到霍乱疫苗株(CH3)中进行表达,但这种疫苗的有效性还有待评估。另外还有人将合成的Ⅰ型痢疾志贺氏菌O-特异性多糖抗原与人血清白蛋白结合或O-特异性多糖与细菌类毒素共价结合后进行免疫,也有将痢疾志贺氏菌的O-特异性多糖抗原与核蛋白体颗粒非共价结合以后进行免疫,动物实验表明皮下注射这种疫苗对于野生型菌株的攻毒具有70-90%的保护作用。

随着人们对痢疾志贺氏菌致病机理研究的深入,以及最近研制的弗氏志贺氏菌疫苗株SC602和宋内氏志贺氏菌疫苗株WRSS1在志愿者人体试验上取得了成功,使人们看到通过突变痢疾志贺氏菌的一些毒力基因以研制活疫苗成为可能。弗氏志贺氏菌疫苗株SC602是将编码气杆菌素的iuc基因和编码侵袭因子的virGicsA)基因突变以后研制而成的,10CFU单剂量免疫即可获得对野生型弗氏志贺氏菌的保护力,受试者没有出现明显的腹泻症状。宋内氏志贺氏菌疫苗株WRSS1是在virGicsA)基因处有212bp的碱基缺失,103~106CFU单剂量免疫即可诱导机体产生针对宋内氏志贺氏菌LPS较强的免疫力。

Venkatesan等人通过基因敲除的方法构建了Ⅰ型痢疾志贺氏菌弱毒疫苗株WRSd1,该菌株在侵袭性大质粒上缺失了10Kb,其中包括编码侵袭因子所必需的virG(icsA)基因,并在该菌的染色体上缺失了20Kb,其中包括编码stx的基因及其两侧的其它一些基因,包括fnr基因,并对该菌株进行了Ⅰ期安全性和免疫试验研究,结果证明该疫苗株具有较好的免疫保护作用。

还有人通过消除Ⅰ型痢疾志贺氏菌的aroAaroB基因以发展基因工程活疫苗;敲除痢疾志贺氏菌的毒力基因virG(icsA)、编码气杆菌素的基因iuciut基因(该基因与细菌在活体组织中的生长有关),以构建疫苗候选株等。

此外还有人用合成的志贺毒素B亚基分别对小鼠和大鼠进行多次免疫以后,用纯化的志贺毒素全毒素进行攻毒,其保护性分别是70%和93%。单独用志贺毒素B亚基进行免疫,即可保护机体对抗用志贺毒素全毒素的攻毒,但是这对于机体是否能够抵抗痢疾志贺氏菌的攻击尚不清楚。有人用福尔马林使志贺毒素失活以后,免疫接种猴子,然后用1010CFU痢疾志贺氏菌进行攻毒,结果受试猴子与没有进行免疫的猴子腹泻症状一致。说明单独用志贺毒素进行免疫,并不能使机体对痢疾志贺氏菌的攻击产生保护作用。

    日期:2014年02月19日  分类:病原菌
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