卡介苗(BCG)与结核病

摘 要:

结核分枝杆菌是世界上进化最成功的病原菌。卡介苗(BCG)是牛分枝杆菌减毒菌株,是目前唯一临床使用的结核疫苗。BCG在减毒过程中丢失了与关键抗原相关的几个区域。因此,BCG诱导的免疫反应并不完整,缺少一些在结核分枝杆菌的毒力和免疫中都发挥重要作用的关键性抗原蛋白。

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结核分枝杆菌与人类共同进化超过7万年历史。可以说,结核分枝杆菌是世界上最成功的病原菌,它可以在人体内潜伏感染数十年时间而不表现出任何明显症状。目前,全球有超过20亿人感染结核分枝杆菌,每年有860万人出现急性肺结核(tuberculosis,TB),130万人死于肺结核。每年死于结核病的人数仅次于HIV。随着越来越多的多药耐药性(multidrug-resistant,MDR)、泛耐药性(extensively drug resistant,XDR)和全耐药性(total drug-resistant,TDR)菌株出现,因此急需研发更为有效的新型结核疫苗。

总的来说,任何新的疫苗研发策略必须回答两个主要问题:(1)目标抗原是什么?(2)诱导的免疫应答类型?传统的疫苗研发方法是利用减毒病原体模拟自然感染产生的天然免疫反应,而且认为这种天然免疫反应足够产生有效的免疫保护作用。通过这种方法,虽然开发出了一些非常成功的疫苗,例如用这种方法消灭了天花,但是越来越多的证据表明,这种传统疫苗并不足以控制全球结核病的流行。

卡介苗(BCG)是一种减毒菌株,是将牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)连续传代培养超过13年而致弱。BCG是目前唯一临床使用的结核疫苗,其历史已超过80年。BCG也是全球范围使用最广的一种疫苗,是WHO扩大免疫计划的一部分,自20世纪70年代初开始为儿童计划内接种疫苗。尽管BCG能诱导较强的Th1反应,可预防儿童结核病,但其保护效率却表现出很大的差异性(从0-80%不等),对成人结核病也没有足够的保护作用。

无论是BCG还是原发性MTB感染所诱导的免疫反应都不足以防止成人结核病的复发。适应性细胞免疫(Adaptive cellular immunity)能够控制结核病,但只有极少数病例能够彻底清除感染细菌,其它病例都有可能出现病菌再活化而复发感染。为了防止结核病的原发、再活化、复发,结核疫苗应能够长期遏制(如果不清除)感染,防止发展成传染肺结核病。

卡介苗是一种减毒菌株,在致弱过程中,BCG丢失了基因组上与编码抗原相关的几个大的区域。最近对13株BCG和5株结核分枝杆菌进行的比较分析显示,结核分枝杆菌基因组中已证实的483个与人T细胞抗原表位相关区域,BCG丢失了124-188个,丢失比例超过了25%。BCG致弱过程中,一个主要的致弱过程就是丢失了差异区域1(region of difference 1,RD1),这个区域编码细菌VII型分泌系统ESAT-6分泌系统(ESAT-6 secretion system-1,ESX-1)的基本元件。

ESX-1分泌的6 kDa的蛋白(ESAT-6)和滤液蛋白10 kDa(CFP10)是由几乎所有结核病患者都能够识别到的抗原,也是高度敏性和特异性的新型结核病特异性诊断抗原。对结核分枝杆菌全基因组的抗原识别分析表明,有两个主要的抗原分别位于ESAT-6/CFP10和 Rv3615/3616。Rv3615/3616不是由RD1编码,但却是ESX-1分泌系统所必需的成份之一。

此外,BCG还丢失了几个其它的结核抗原,因此BCG不能诱导出针对这些抗原的免疫反应。事实上,将结核要枝杆菌RD1区域插入互补到BCG,免疫攻毒后可减少机体对结核分枝杆菌的载荷量。但是,这也会导致BCG的安全性降低,用免疫缺陷小鼠进行的实验证实其毒力增加。用含ESAT-6的BCG进行的免疫实验结果也证实其免疫保护效率会增加。

值得注意的是,在最近的一项研究中,对小鼠动物模型用含ESAT-6的疫苗进行暴露后免疫,能够防止结核病的复发,而BCG没有此作用。这些研究表明,BCG诱导的免疫反应并不完整,缺少一些在结核分枝杆菌的毒力和免疫中都发挥重要作用的关键性抗原蛋白。

参考文献:

Andersen P and Woodworth JS. Tuberculosis vaccines - rethinking the current paradigm. Trends Immunol. 2014.

    日期:2014年07月28日  分类:病原菌
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