脂质体粒径大小与疫苗和免疫反应的关系

摘 要:

大多数疫苗中的脂质体的粒径都属于纳米级。粒径大于500nm的脂质体容易被单核巨噬细胞系统吞噬,粒径为20-200nm容易被树突状细胞内吞。淋巴吸收的程度与脂质体的大小呈负相关。250nm脂质体能增强Th2反应,1μm左右的脂质体能增强Th1反应,刺激产生高水平的IFN-γ和IgG2的抗体。小粒子脂质体作为DNA疫苗递送载体的效率更高。

关键词:

大多数疫苗中的脂质体的粒径都属于纳米级,但很少有深入研究脂质体粒径的大小与免疫反应之间的关系。一般来说,脂质体的粒径大于500nm,容易被单核巨噬细胞系统(mononuclear phagocytic system,MPS)吞噬,粒径为20-200nm之间容易被树突状细胞(DC)内吞(endocytosed)[129]。也就是说,较大的脂质体粒子更容易被MPS清除。

对于在皮肤上的局部免疫接种,粒径小于100nm的粒子能通过细胞间隙流进到淋巴结,并与淋巴结的DC细胞相互作用[130-133]。较大的脂质体(>500nm)通常被限制在注射部位,被皮肤的DC细胞或单核细胞内吞,难以移行到淋巴结[134]。中等大小的颗粒(100-500nm)能够主动或被动的移行到淋巴结。

有实验利用大鼠通过皮下注射方式研究脂质体粒径对其吸收和生物分布。脂质体是用卵磷脂(egg phosphatidylcholine,EPC)、卵磷脂酰甘油(egg phosphatidylglycerol)和胆固醇按10:1:4的比例制成。脂质体的粒径分别为40nm、70nm、170nm、400nm和大于1000nm。结果表明,淋巴吸收的程度与脂质体的大小呈负相关。40nm的脂质体迅速被淋巴系统吸收(52小时内被吸收了74%),而最大的脂质体(大于1000nm)几乎在淋巴管检测不到[135]。

有人对基于biphosphanates的脂质体进行了深入研究[136]。脂质体的大小从80-650nm,这些脂质体中分别含有正电荷、负电荷和中性粒子。研究结果也表明,较大的脂质体容易被单核细胞和巨噬细胞吞噬。对大鼠和家兔静脉注射(intravenous)不同大小的脂质体,结果表明,较小的脂质体会降低单核细胞的活性。粒径小于80nm的脂质体在体内和体外都不具有活性,而大于190nm的脂质体能激活细胞因子活性。Mann等的研究表明,250nm脂质体能增强Th2反应,而1μm左右的脂质体能增强Th1反应,刺激产生高水平的IFN-γ和IgG2的抗体[137]。

有人对脂质体DNA的大小在组织中的定位进行了研究[138]。实验脂质体由EPC、DOPE和DOTAP组成,包裹着编码OVA的质粒DNA。脂质体的粒径为500nm或140nm。对小鼠皮下注射脂质体DNA,结果发现,较大的脂质体DNA粒子保留在注射部位的能力比小粒子强。大粒子脂质体DNA即使注射免疫3次后,仍然检测不到OVA特异的IgG抗体,而小粒子脂质体DNA注射第2次后即可检测到IgG抗体。最后一次免疫三周后,分离脾细胞检测OVA特异性T细胞的百分比。大粒子脂质体DNA诱导OVA特异性CD8 + T细胞的量可忽略不计,小粒子诱导CD8 + T细胞的量显著增加,IFN-γ的量也显著增加。这项研究结果表明,小粒子脂质体作为DNA疫苗递送载体的效率更高。

综合目前的研究来看,对于制备基于脂质体的疫苗来说,没有一个统一的最优化的粒径大小,必须针对不同的疫苗开展实验来进行优化。

本文翻译自后面附录的参考文献,文中标记的文献编号参考原文。

参考文献:

Ghaffar, K. A., et al. Liposomes As Nanovaccine Delivery Systems. Curr Top Med Chem, 2014,14(9):1194-1208.

    日期:2014年06月10日  分类:免 疫
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