利用脂质体作为纳米疫苗递送载体和免疫佐剂

摘 要:

自发现脂质体(liposomes)以来,已被广泛地用作药物载体和免疫刺激剂。脂质体常被制备成纳米颗粒,具有诱导体液免疫和细胞免疫应答的能力。脂质体通常有一个液态的核,外面是一层或多层由磷脂/鞘脂组成的双层膜壳。脂质体作为药物/疫苗递送系统的其它优点包括其保护活性成分不被降解,并能够作为佐剂和缓释剂。

关键词:

自上世纪60年代中期发现脂质体(liposomes)以来,已被广泛地用作药物载体。作为疫苗递送载体和免疫刺激剂,对脂质体已进行了广泛的研究。脂质体通常被制备成纳米颗粒,模仿病原体特征,具有诱导体液免疫和细胞​​免疫应答的能力。

自从半个世纪前发现脂质体以来,脂质体已是制药行业中研究最多的纳米载体之一[1]。美国食品和药物管理局(FDA)于上世纪90年代批准了第一个基于脂质体的治疗药[2]。由于脂质体具有生物相容性和可生物降解性,还可以增强药物的效力并降低毒性,因此被广泛用作药物递送载体[3-5]。

liposomes

脂质体通常有一个液态的核,外面是一层或多层由磷脂/鞘脂组成的双层膜壳,药物可以位于脂质体的核心,也可以位于外膜层。脂质体也是很好的药物传递载体,因为它具有较大量的药物有效载荷。脂质体可以由不同的脂质组成,可通过不同的组分而优化药物动力学性质[8]。脂质体作为药物/疫苗递送系统的其它优点包括其保护活性成分不被降解,改善药物的治疗指数(therapeutic index,TI),使药物具有靶向性[9,10]。目前,许多脂质体药物已经投入到市场,还有更多的脂质体药物正在进行临床试验[9]。不过,脂质体也有一些缺点,其中一个主要缺点是容易被单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocytic system,MPS)从血液中快速清除[4,11]。脂质体的这个特点使其可以特异性的递送药物或疫苗到单核细胞或巨噬细胞[12],从而成为了研究得最多的靶向吞噬细胞的药物传递系统,如肺结核病的治疗[16]。

接种疫苗是预防传染病的最佳策略。有效的疫苗应能激发免疫反应,并提供持久的保护。传统疫苗主要是弱毒疫苗和灭活疫苗,弱毒疫苗保留有一定毒性,并具有返祖的可能,对于抵抗力低下的人来说会有风险;灭活疫苗可以会引起变态反应或自体免疫反应(allergic or autoimmune responses)。为了克服传统疫苗(弱毒疫苗、灭活疫苗)的缺点,现代疫苗通常都是基于亚单位疫苗的概念设计。亚单位疫苗通常是基于重组或纯化的蛋白质或多肽。亚单位疫苗没有毒力返祖的风险,也能够最大限度地减少过敏或自体免疫反应。亚单位疫苗通常容易产生、相对稳定,但其缺点是免疫原性较差,从而降低疫苗的有效性。为了改善亚单位疫苗的免疫原性,有研究将脂质体(liposomes)、微球(microspheres)、脂质纳米颗粒(lipid-nanoparticles)、树枝状聚合物(dendrimers)、聚合物纳米粒子(polymeric-nanoparticles)等作为疫苗递送载体。其中脂质体是最有前景的方法,脂质体可以作为佐剂,提高亚单位疫苗的免疫原性。还可以在脂质体表面嵌入/耦合靶向性分子,从而靶向性的到达特异的位点名免疫细胞。脂质体还可使其包装的抗原蛋白不被酶降解。脂质体疫苗比传统的疫苗优点还包括其具有疏水性、两亲性和亲水性,并能够作为缓释剂[29]。但是,脂质体疫苗的一个主要问题是稳定性,因为脂质体中包裹的抗原有泄漏的可能。脂质体的佐剂活性机制还不是很清楚,有人认为,脂质体能与单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocytic system,MPS)相互作用是一个很重要的因素[31]。

目前,在实验研究中使用的大多数佐剂就未被批准用于人用疫苗,因此这些佐剂都具有一定毒性。唯一被批准普遍用于人疫苗的佐剂是铝盐。一些其它佐剂只被批准用于某些特殊的疫苗:(1)在欧洲使用的水包油乳剂(M59和AS03)流感疫苗;(2)monophosporyl脂质A吸附到明矾(AS04)的乙肝疫苗和人类乳头状瘤病毒疫苗;(3)用于甲肝和流感疫苗的病毒颗粒[41,42]。

无毒的脂质体可以通过作为载体和免疫刺激剂,通过活化APC细胞激发先天性免疫,并继而激活获得性免疫反应[43]。脂质体还能诱导特异性免疫应答。有研究表明,具有不饱和脂肪的脂质体能诱导Th2型免疫应答,而饱和脂肪的脂质体诱导Th1型免疫应答[44,45]。

本文翻译自后面附录的参考文献,文中标记的文献编号参考原文。

参考文献:

Ghaffar, K. A., et al. Liposomes As Nanovaccine Delivery Systems. Curr Top Med Chem, 2014,14(9):1194-1208.

    日期:2014年06月03日  分类:免 疫
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