纳米疫苗的免疫佐剂活性研究综述

摘 要:

免疫佐剂能刺激并增强机体对于抗原的免疫反应。研究表明,氧化钴、胶体金、纳米磁珠、PLGA等纳米颗粒都具有免疫佐剂活性,纳米颗粒的大小与免疫反应类型直接相关。40-50nm粒子能更好的诱导CD8 +(细胞型)型免疫反应,而较大的纳米粒子能增加CD4 +(体液型)型免疫反应。

关键词: ,

免疫佐剂能够刺激并增强机体对于抗原的免疫反应。许多研究表明,纳米颗粒具有较强的免疫佐剂作用。

1、氧化钴、胶体金、纳米磁珠、PLGA等纳米粒子的佐剂活性

与铝佐剂比较,体内实验研究表明氧化钴(cobalt oxide)纳米颗粒,能刺激产生更强的抗体反应,产生更少的过敏性抗体,在注射部位引起更弱的炎症反应。这些研究表明,氧化钴纳米颗粒具有佐剂活性[23]。脂质包裹的多聚糖纳米颗粒比用明矾作为免疫佐剂的疫苗能诱导产生更高的狂犬病糖蛋白特异性抗体[24]。

与弗氏完全佐剂比较,用胶体金(colloidal gold)结合的半抗原或抗原能诱导产生更高水平的抗体效价,而且与胶体金结合所需的抗原量也比用弗氏完全佐剂所需的抗原量少[25]。因此,基于胶体金的纳米颗粒具有较强的佐剂活性,所需的抗原量也较少。抗原量的减少,会显著降低疫苗的生产成本。

用纳米磁珠结合其它惰性肽抗原(inert peptide antigens),能够增强抗原的免疫原性[26]。羧基化聚苯乙烯纳米磁珠(Carboxylated polystyrene nano-beads)共价结合抗原,能诱导细胞免疫和体液免疫反应[27]。将多种不同的抗原肽结合到纳米粒子,可以增强免疫原性,这对于一些抗原性差异较大的病原更为有效[27]。

将抗原和免疫调节剂包裹在可生物降解的PLGA纳米颗粒内,相比于可溶性抗原,可诱导出更强的特异性细胞免疫[34]。PLGA纳米颗粒递呈的抗原可在较低CpG寡核苷酸(CpG ODN)佐剂剂量条件下诱导出强的细菌免疫反应[35]。通过这种方式将疫苗的有效剂量降低,一方面可以使疫苗的副作用减小,另一方面也可降低疫苗的生产成本。PLGA纳米颗粒可以模仿病原的某些特征,因此代表了一个有效的、药学上可接受的疫苗递送系统,可将抗原靶向递送到树突状细胞并刺激产生强的细胞免疫反应。

2、纳米颗粒的大小与免疫反应类型的关系

纳米颗粒的大小与免疫反应类型直接相关。40-50nm粒子能更好地被树突状细胞(检测、捕获和递呈抗原的细胞)摄入并诱导CD8 +(细胞型)型免疫反应;而较大的纳米粒子能增加CD4 +(体液型)型免疫反应[28]。因此,已报道的最优纳米颗粒的大小大都介于40-50纳米之间[29]。

3、纳米颗粒产生免疫佐剂活性的机制

目前,对于纳米颗粒佐剂活性的确切机制尚不清楚。研究表明,纳米粒子可以提高免疫细胞对抗原的摄取,刺激抗原递呈细胞(如树突状细胞)[2,10,30]。纳米颗粒的理化性质会对免疫反应产生影响,如更小的粒径意味着更容易通过淋巴管并聚集在淋巴结,淋巴结有大量的树突状细胞[2]。

纳米颗粒能以一种缓释的方式持续释放抗原,被称为储库效应(depot effect)[2]。此外,纳米颗粒还可以在表面展示抗原的重复定位(nanoparticles can also be engineered to display repetitive orientation of antigen on the surface of nanoparticles)[36]。这种价表面抗原展示具有增强激活免疫系统的效果。

用于重复肽抗原(repetitive peptide antigen)展示的新型纳米颗粒已经进行了广泛的研究[38,39]。通过遗传或化学工程,几乎可以将任何抗原表位肽结合到纳米颗粒表面。

利用丙烯酸(聚丙烯酸(polyacrylic acid)或PAA)制备的具有阴离子结构单元的聚阴离子聚合物(Polyanionic polymers)就是其中一种纳米颗粒递送系统 [32]。PAA聚合物的佐剂活性先前已经进行了研究[32,40-42]。有人为了开发针对A群链球菌(group A streptococcus,GAS)的新型候选疫苗,利用基于聚丙烯酸酯(polyacrylate ester,PAE)的树枝状聚合物(dentritic polymer)。通过化学方法将A群链球菌的特异性抗原表位J14结合到这种树突状聚合物表面,从而自组装形成具有最优理化特性的纳米疫苗[43]。通过皮下和鼻腔免疫小鼠,产生了很强且有效的体液免疫反应[43,44]。值得注意的是,J14必须通过化学方法结合到聚合物上才能产生这样的免疫反应[43]。这个结果说明了纳米疫苗设计中的另一个问题,即肽抗原通过化学方法结合到纳米颗粒可以赋予其自身的佐剂活性。因此,相对于传统疫苗来说,利用基于PAA聚合物的纳米颗粒结合抗原的策略开发疫苗是一种很有前途的方法。

本文翻译自后面附录的参考文献,文中标记的文献编号请参考原文。

参考文献:

Zaman M, Good MF, Toth I. Nanovaccines and their mode of action. Methods. 2013,60(3):226-231. doi: 10.1016/j.ymeth.2013.04.014.

    日期:2014年05月14日  分类:免 疫
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