淋病奈瑟菌亚单位疫苗和DNA疫苗研究进展

摘 要:

淋病奈瑟菌又称淋球菌,能引起性传播性疾病——淋病。该菌在具有一套完善的免疫逃避机制,而且缺乏感染动物模型,使得其疫苗研究困难很大。目前临床上还没有预防淋病的疫苗,抗生素治疗是控制其传播的主要方式。淋病奈瑟菌全细胞疫苗研究失败后,人们一直努力研发新型淋病奈瑟菌候选疫苗,包括亚单位疫苗和DNA疫苗。

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淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)称淋球菌,是一种只能感染人类的病原菌,主要寄居在黏膜上皮,尤其是在泌尿生殖道,能够引起性传播性疾病——淋病(Gonorrhea)。初次感染淋病奈瑟菌后,男性患严重的尿道炎,女性引起子宫颈炎,并且向黏膜表面入侵并导致子宫内膜炎、输卵管炎、腹膜炎和前庭大腺炎等。淋病奈瑟菌感染常伴随着无症状现象,容易误诊,拖延治疗时机,进而引起一些并发症,比如男性的附睾炎和女性的盆腔炎。

目前临床上还没有预防这种疾病的疫苗,抗生素治疗是控制淋病传播的主要方式。但淋病奈瑟耐药菌株的不断出现,使得抗生素治疗越来越困难,将来很有可能用抗生素也无法控制淋病的传播,因此研制可以对抗淋病奈瑟菌的有效疫苗成为预防和控制淋病传播的关键。最开始研究的是全细胞疫苗,即将淋病奈瑟菌的整个细胞体作为疫苗来免疫。研究发现将灭活的淋病奈瑟菌全细胞以肌肉注射方式免疫黑猩猩,虽然有些个体表现出对淋病奈瑟菌一定抵抗作用,但不足以起到保护性免疫。后来淋病奈瑟菌全细胞疫苗在人体实验失败后,人们一直努力研发新型淋病奈瑟菌候选疫苗,包括亚单位疫苗和DNA疫苗。

1、亚单位疫苗

亚单位疫苗就是将淋病奈瑟菌的特异性抗原作为疫苗。这类疫苗安全性较好,但存在着免疫原性较弱的缺点。研发亚单位疫苗的关键是寻找既能激发机体保护性免疫、同时又具有高度保守性的淋病奈瑟菌保护性抗原。目前,用于淋病奈瑟菌亚单位疫苗研究的抗原包括菌毛蛋白、脂寡糖、外膜蛋白等。

淋病奈瑟菌感染的第一步是粘附和侵入上皮细胞,这一过程需要借助细菌细胞表面的一些成分,比如菌毛、不透明度蛋白(Opa)、脂寡糖(LOS)。很多研究指出,在淋病奈瑟菌最初的粘附过程中,菌毛起着至关重要的作用,Opa蛋白参与粘附和侵入两个过程。LOS也能促进淋球菌的粘附和摄取。

(1)菌毛是存在于淋病奈瑟菌菌体表面的丝状蛋白,由17kDa到20kDa的菌毛素亚单位组成,包括菌毛素C (PilC)、菌毛素V (PilV)、菌毛素E (PilE)、菌毛素T (PilT)。由于淋病奈瑟菌的菌毛在细菌粘附过程中起着重要作用,因此菌毛亚单位疫苗的研究是热点之一。但很多研究结果表明,菌毛蛋白具有高度变异性,能逃逸宿主的免疫反应,不是开发疫苗的理想选择。

(2)脂寡糖(LOS)是淋病奈瑟菌表面的脂多糖,因缺少重复O抗原而命名。LOS具有抗菌作用和免疫调理作用,但由于其成分与菌毛一样具有高度变异性,容易逃避机体的免疫反应,且毒性强等特点,所以LOS不是理想的抗原选择。

(3)NspA是淋病奈瑟菌外膜上的一种低分子量蛋白,即奈瑟氏菌表面蛋白A。NspA抗原高度保守,各菌株之间的同源性高达98%,与脑膜炎奈瑟菌的同源性也达93%。NspA持续表达于菌体表面,并具有较强免疫原性,是很好的淋病奈瑟菌疫苗候选抗原。

(4)孔蛋白(Porin,Por)占据淋病奈瑟菌外膜蛋白成分的60%,被认为是一个潜在的疫苗候选抗原,孔蛋白能够持续产生,不存在相位的变化和高频率的抗原变异。一些孔蛋白的单克隆抗体被证明具有抗菌和免疫调理作用。研究表明孔蛋白在人类和小鼠体内具有免疫原性,在康复的患者的阴道分泌物和血清中能够检测到抗体。一份流行病学调查报告显示,在性工作者群体中,存在天然的血清特异性抗体。说明对孔蛋白的免疫反应能对淋病奈瑟菌感染起到保护作用。Por蛋白与受体TLR2结合后,可刺激B细胞的增殖,上调B细胞、树突状细胞等抗原递呈细胞表达协同刺激因子B7-2,从而赋予孔蛋白较强的佐剂功能。这提示淋病奈瑟菌Por不仅具有良好的免疫原性,而且可能协同其他蛋白增强免疫应答,是淋病疫苗的一个理想候选抗原。

2、DNA疫苗

DNA疫苗技术的出现为感染性疾病的防治提供新的研究平台。构建的NspA重组真核表达载体,可在真核细胞中表达NspA。通过肌肉免疫和滴鼻免疫小鼠后,均产生了针对NspA的特异性抗体,这些特异性抗体具有体外杀菌作用

Zhu等制备编码淋病奈瑟菌FA1090菌株PorB的DNA疫苗,分别通过肌肉注射和表皮基因枪轰击两种方式免疫BALB/c小鼠。结果发现两种免疫方式都可以检测到特异性抗体。基因枪免疫可以使Th2活化,而肌肉注射诱导Thl活化。在这两个免疫方案中,再用重组蛋白rrPorB蛋白或委内瑞拉马脑炎病毒复制子粒子(VRPs)表达的PorB加强免疫,发现显著提高了抗PorB抗体的水平。基于不同的免疫方案表现出Thl和Th2的分化,启发接下来对淋球菌小鼠模型中起保护作用的免疫类型的研究。

淋病奈瑟菌在长期的进化过程中形成了一套完善的逃避机制,能逃避机体免疫系统对其的监视。淋病奈瑟菌动物模型的缺乏,使得淋病奈瑟菌疫苗的研制遇到很大困难。虽然一些单一成分的DNA疫苗诱导了抗体产生,具有体外杀菌作用,但是还不足以对机体产生保护性免疫效果。大量研究表明,使用单一抗原疫苗来预防淋病奈瑟菌感染很困难,疫苗设计需要选择多重的、结构性不同的多种免疫原来获取广度和深度的特异性免疫反应。

    日期:2014年04月08日  分类:病原菌
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