抑制PPAR的活性是治疗并根除布鲁氏菌慢性感染的新方法

摘 要:

每年全球约有50万人感染布鲁氏菌病(Brucellosis)。最新研究发现,通过抑制PPARγ途径,使AAMs细胞不产生供给布鲁氏菌的葡萄糖,细菌停止复制,从而“饿死”细菌,这可能是治疗并根除布鲁氏菌慢性感染的新方法。

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每年全球约有50万人感染布鲁氏菌病(Brucellosis),主要是由于食用未消毒的牛奶或与布鲁氏菌感染动物接触所引起。主要症状包括间歇性或不规则的持续性发热、大量出汗、头痛、乏力、盗汗、畏寒、消瘦和全身疼痛等,还能导致一些持久性或慢性症状,如反复发烧、关节疼痛和疲劳。

发表在2013年Cell Host & Microbe杂志上的一篇论文中,研究人员发现,在布鲁氏菌慢性感染期,携带流产布鲁氏菌(Brucella abortus)的主要是替代性活化巨噬细胞(alternatively activated macrophages,AAMs),AAM是新鉴定出的一类免疫防御细胞。

研究人员还发现:过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ)可以调控AAMs细胞的新陈代谢,使细胞合成葡萄糖并供给流产布鲁氏菌作为能量,使细菌得以生存和复制,从而维持慢性感染的状态。其他一些实验室的研究也表明PPARγ的功能是控制细胞的新陈代谢。PPARγ可以使细胞代谢发生变化,并产生葡萄糖。

由于布鲁氏菌是胞内寄生菌,抗生素难以进入细胞内杀灭细菌,因此抗生素疗法很难彻底治愈布鲁氏菌病。如果能够抑制PPARγ途径,使AAMs细胞不产生供给布鲁氏菌的葡萄糖,细菌停止复制,从而“饿死”细菌,这可能是一个治疗并根除布鲁氏菌慢性感染的新方法。

在布鲁氏菌病慢性感染期,编码PPARγ的基因非常活跃。但在急性感染期却并非如此。这是第一次发现PPARγ在布鲁氏菌病中的作用,并确认在布鲁氏菌病慢性感染期,细菌是存在于AAMs细胞内。

用流产布鲁氏菌感染小鼠,然后用PPAR抑制剂GW9662处理小鼠。结果抑制剂可以显著减少小鼠体内AAMs细胞和布鲁氏菌的数量。也就是说,通过抑制PPAR,可以减少慢性感染过程中AAMs细胞数量,从而抑制细菌的生长。

反之,当研究人员用罗格列酮(Rosiglitazone,一种能够提高PPAR活性的药物)处理流产布鲁氏菌感染的小鼠。在急性感染期和慢性感染期,布鲁氏菌的数量分别增加了2倍和4倍。罗格列酮和其它提高PPAR活性的药物通常用于治疗2型糖尿病,因为它们可以增加细胞内葡萄糖的摄取,从而降低血液中的葡萄糖含量。

研究人员还发现,在布鲁氏菌慢性感染期,脾脏中AAMs(两类巨噬细胞之一)含量丰富。但在感染的初始期或急性期,脾脏中AAMs含量很少,主要是经典活化的巨噬细胞(classically activated macrophages,CAM)。CAM属于第二类免疫细胞。

参考文献:

Xavier MN, Winter MG, Spees AM, et al. PPARγ-Mediated Increase in Glucose Availability Sustains Chronic Brucella abortus Infection in Alternatively Activated Macrophages. Cell Host & Microbe, 2013; 14 (2): 159 DOI:10.1016/j.chom.2013.07.009

    日期:2014年04月06日  分类:病原菌
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