细菌菌膜(生物膜)与耐药性的关系

细菌菌膜也称为生物膜,大量研究表明,细菌菌膜生物膜)与耐药性密切相关。一些原本对某种抗生素敏感的菌株,在形成菌膜后,其敏感性会显著下降。一旦该种菌株从菌膜中扩散重新成为游离态菌后,又会恢复原有的敏感性。因而,有人认为,菌膜态细菌的强抗胁迫能力是由于多细胞聚集造成的,也有人猜测是菌膜内的多聚物阻碍了外界的胁迫条件进入造成的,但由于微生物的基因复杂性使得菌膜的抗胁迫机制一直未有定论,近年来菌膜的抗胁迫机制逐渐成为国内外学者的研究热点,而在众多的抗胁迫机制中,耐药性是发展较早、研究较全面的一种机制,目前认为,菌膜的高耐药性是由多种因素造成的,且在不同的菌膜生长、成熟时期可能有着不同机制起作用。

(1)屏障机制

屏障机制认为,菌膜类似于一个天然屏障,能阻挡大部分的大分子抗微生物蛋白酶和一些较小的抗生素进入膜内,避免菌膜内的微生物受到伤害。有报道称,菌膜能有效阻挡氧自由基渗透入细胞膜内损害菌体,因而菌膜态细菌表现出较游离态菌体显著增高的抗氧胁迫能力。但对于某些小分子抗生素,如利福平、克林霉素和 14、15 元环大环内酯类药物等,菌膜只能延缓其渗透入膜内的速度,因而当抗生素作用足够长后,菌膜态细菌又表现出对这些抗生素的敏感性。不同微生物的菌膜结构不同,因而对不同的抗生素分子的屏蔽作用也不相同,如铜绿假单胞菌菌膜能有效屏蔽环丙沙星、哌拉西林和过氧化氢,而肺炎克雷伯菌菌膜对氨苄西林和环丙沙星无效,利福平则可渗透进入表皮葡萄球菌菌膜。

(2)菌膜内细菌状态影响细菌的耐药性

屏障机制只能部分解释菌膜的耐药机制,在某些情况下,菌膜内细菌的低代谢率及休眠状态可能是影响细菌耐药性的重要原因之一。在菌膜内部,营养物质缺乏,细菌的生长速率降低,代谢速率减慢,甚至有些类似于休眠状态,这种状态下的菌体对抗生素的耐药性明显增加。有研究发现,生长了10天的铜绿假单胞菌要比生长了2天的菌体更耐妥布霉素和哌拉西林的作用;肺炎克雷伯菌菌膜中不同部位提出的菌体表现出对氨苄青霉素和环丙沙星不同的耐受性,其中,菌膜外层细菌生长活跃部位的菌体要比菌膜内部生长迟缓部位的菌体对抗生素更为敏感;在缺乏碳源的培养基上生长的肺炎克雷伯菌,其耐药性强于普通培养基上培养的肺炎克雷伯菌。这些研究结果都有力地证实了菌体状态能影响细菌的耐药性这一理论,而代谢速率的低下可能是细菌耐药性增强的主要原因之一。

(3)菌膜特定抗性基因的表达

由于菌膜内部环境与外界游离态差异巨大,某些基因调控会受到影响,因而菌膜态细菌能表达某些不同于游离态细菌的独特的抗性基因。有等研究发现,在铜绿假单胞菌菌膜中,tolA基因高表达,该基因的产物能影响脂多糖的结构,降低氨基糖苷类药物和细菌外膜的结合能力,造成细菌耐药性增强;大肠杆菌菌膜内菌体的ompC基因和渗透调节基因proU、wcaB的表达比游离态细菌高2倍。此外,菌膜形成后,细菌生存时间增长,某些耐药基因有足够的时间开启,导致菌体内抗菌药物水解酶的产量增加,进一步减少渗透入膜内的抗生素。

(4)多重耐药机制

在低浓度抗生素的作用下,多重耐药泵(multiply-drug-resist pumps)基因的表达可能被开启,造成细菌菌膜耐药性增强。菌膜内由于胞外DNA的存在,使自发质粒结合及DNA转化的频率高于游离态菌体,而质粒可能是耐药基因传递的可移动携带元件,这为菌膜多重耐药性的出现提供了条件。也有研究称,形成菌膜后,菌体内的抗生素的作用位点会消失或发生改变,或菌体会启动抗生素外排泵,减少菌体内的抗生素蓄积,如在菌膜态铜绿假单胞菌中,发现至少有四种膜上主动泵出药物的系统同时存在,有效降低抗生素在胞内的浓度,从而表现出耐药性。

    日期:2014年03月24日  分类:耐药性
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