利用反向遗传学方法制备登革减毒活疫苗研究进展

近年来重组DNA技术的发展为研发减毒活疫苗提供了一条新的途径。反向遗传学技术被认为是一种非常有价值的工具,它将衰减突变引入登革病毒来生产减毒活登革疫苗候选株,特别是将3'端非编码区修饰作为衰减登革病毒的方法促成了几种很有发展前景的登革减毒活疫苗的研发[1]。Blaney等[2-4]获得了操作简便且稳定性较好的DENV4反向遗传学系统,随后又利用同一改构优化的pBR322载体分别构建了DENV1、DENV2和DENV3反向遗传学系统,完成了疫苗研究平台的构建。进一步利用由缺失DENV 3'端非编码区30个碱基的cDNA得到的减毒株和型间嵌合技术构建登革病毒四价疫苗,有3种配伍方式,TVl(rDENVlA30、rDENV2A30、rDENV3A30、rDENV4A30)、TV2 (rDENVlA30^ rDENV2/4A30、rDENV3 /4A30、rDENV4A30)和TV3 ( rDENVlA30、rDENV2 /4A30、rDENV4A30和10倍剂量的rDENV3 /4A30)。在最初的研究中将rDENVl A30和rDENV4A30疫苗候选株在恒河猴体内进行减毒并在人体进行I /II期临床试验,发现感染了疫苗病毒后会导致有很强致免疫的低病毒血症和不较低的反应原性,但在临床前试验中恒河猴体内的rDENV2A30和rDENV3A30疫苗候选株并没有显示出令人满意的减毒作用,因此不会在人体上进行测试。由此出现了另外一种策略研发DENV2和DENV3疫苗,那就是用DENV2和DENV3的结构蛋白替换rDENV4A30疫苗候选株的结构蛋白生成抗原嵌合病毒,分别生成rDENV2/4A30和rDENV3 /4A30疫亩候选株。将rDENV2 /4A30在人体上进行测试发现其有很强的免疫原性和安全性。

遗憾的是,目前研发的登革四价减毒活疫苗被发现存在着一个或多个组成部分出现减毒不充分或过分减毒的问题,这些问题会导致不合格的反应原性或过弱的免疫原性,而改变每种血清型的浓度并不能很好地改善反应原性和过度减毒的问题。因此,研发一种有效的四价减毒活登革疫苗需要同时研发和评估多种针对每一血清型的疫苗候选株,以鉴别四种病毒能否聚合在一起成功地平衡减毒作用和免疫原性。

参考文献:

[1] Jr Blaney J E, Sathe N S, Goddard L, et al. Dengue virus type 3 vaccine candidates generated by introduction of deletions in the 3' untranslated region (3f-UTR) or by exchange of the DENV-3 3,-UTR with that of DENV-4. Vaccine. 2008,26(6): 817-828.

[2] Jr Blaney JE, Hanson C T, Firestone C Y, et al. Genetically modified, live attenuated dengue virus type 3 vaccine candidates. Am J Trop Med Hyg. 2004,71(6):811-821.

[3] Jr Blaney JE, Hanson C T, Hanley K A, et al. Vaccine candidates derived from a novel infectious cDNA clone of an American genotype dengue virus type 2. BMC Infect Dis. 2004,4: 39.

[4] Jr Blaney J E,Durbin A P,Murphy B R, et al. Development of a live attenuated dengue virus vaccine using reverse genetics. Viral Immunol. 2006,19(1):10-32.

    日期:2014年03月08日  分类:其 它
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