多烯类抗生素的抑菌机理及副作用

多烯类抗生素是一类呈淡黄色的天然产物,大多由链霉菌产生。多烯类抗生素具有一个大环内酯母核,因此也被称为大环内酯多烯类抗生素,在这个母核的一侧含有 3-8个共轭双键组成的疏水区域,而在母核的另一侧含有多个羟基构成的亲水区域,同时大部分多烯类抗生素的化学结构中还含有一个羧基和一种特殊的氨基海藻糖,它们往往通过生物合成途径中的后修饰过程完成加载。

多烯类抗生素的结构特征赋予了它们两性分子的特性,在极性(水介质)以及非极性(膜内部)环境中都倾向于相互聚集,研究报道,多烯类抗生素在水中的溶解度低于 1 mg/L,它们在水中很低的浓度下(2×10^-7 M)就会形成聚集体;而在疏水的膜环境中则会相互聚集形成跨膜孔道。在水环境中,多烯类分子通过相互聚集使非极性的共轭双键与极性环境隔离开,而在膜中,共轭双键部分是暴露在脂质中的。

多烯类抗生素在抗真菌方面的广泛应用建立在它们与真菌细胞膜中麦角固醇的结合力远大于哺乳动物细胞膜中的胆固醇,它们在细胞膜内聚集并与甾醇分子相互作用形成通透性孔道,造成细胞内钠离子、钾离子等金属离子以及其他重要小分子物质的流失,最终导致细胞死亡。也有少数多烯类抗生素,如纳他霉素是通过与麦角固醇结合后抑制真菌细胞膜上膜蛋白转运氨基酸和葡萄糖的能力来达到抑菌作用的。与此同时,多烯类抗生素与哺乳动物细胞膜中胆固醇微弱的结合力是造成真菌感染治疗过程中所产生的副作用的直接原因,在用两性霉素B治疗的病人中,有很大一部分都表现出了发烧、呕吐等急性并发症,更严重的还会出现肾脏功能损伤,因此在使用多烯类抗生素作为抗真菌药物治疗的同时会增加抗肾毒性以及提高血钾浓度药物的使用。对多烯类抗生素在细胞膜上形成的跨膜孔道结构的研究非常多,但目前普遍接受的模型认为,八个抗生素分子与八个甾醇分子相互作用形成跨膜孔道,直径在0.8 nm左右,多烯类抗生素分子结构中的共轭双键与细胞膜上的甾醇之间发生疏水相互作用,而多羟基一侧则指向孔道中心,形成亲水性通道,相邻多烯类抗生素分子上的带电基团区域(氨基海藻糖和羧基)之间发生静电相互作用促使抗生素分子在细胞膜中的有序排列。

    日期:2014年03月06日  分类:耐药性
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