志贺毒素(Shiga toxin)的结构及其在出血性大肠杆菌O157致病中的作用

摘 要:

志贺毒素(Shiga toxin,Stx)是出血性大肠杆菌O157重要的特征性毒力因子之一,是由整合到细菌基因组中的溶源性噬菌体编码,包含两个免疫学上没有交叉反应的型,分别命名为Stx1和Stx2。所有志贺毒素家族都包含有A-5B亚基的基本结构。Stx毒素在引起出血性结肠炎(HC)和溶血性尿毒综合症(HUS)中具有重要作用。

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志贺毒素(Shiga toxin,Stx)是出血性大肠杆菌O157主要的特征性毒力因子之一,是由整合到细菌基因组中的溶源性噬菌体编码,包含两个免疫学上没有交叉反应的型,分别命名为Stx1和Stx2,Stx2又可分为多个亚型。Stx1与Stx2在A和B亚基上各有55%和 57%的序列相同。

所有志贺毒素家族都包含有A-5B亚基的基本结构。Stx的A亚基为32kDa的肽,可分为A1和A2两部分,分子量分别为28kDa和4kDa,以二硫键相连。A1肽具有酶活性,A2肽的作用是把A亚基连到B亚基上,B亚基是7.7kDa的小亚基,通常是由5个相同的B亚基形成五聚体,B亚基使志贺毒素与特定的脂多糖受体或者Gb3结合。Gb3存在于真核细胞表面,是Stx的主要受体。志贺毒素通过B亚基与靶细胞受体结合后,全毒素通过胞吞作用进入细胞,然后被转移至高尔基体再到达内质网。最后A亚基被转至胞浆,作用于核糖体60S亚基,A1肽发挥N-糖苷酶活性,从真核生物核糖体28S rRNA上切掉一个关键的腺嘌呤,从而阻断蛋白质的合成。这种作用会导致肾内皮细胞、肠上皮细胞、Vero细胞、Hela细胞、或者其它任何具有Gb3受体的细胞死亡。

出血性大肠杆菌O157产生的Stx毒素在引起出血性结肠炎(HC)和溶血性尿毒综合症(HUS)中具有重要作用。Stx毒素可引起肠壁毛细血管上皮细胞病变,单位时间内血循环量减少,从而引起局部毛细血管凝血,导致出现溶血性贫血和微血栓的形成。Stx毒素可引起急性肾皮质坏死,导致肾功能衰竭。

大量研究表明Stx 与腹泻和小肠结肠炎密切相关。可能的机制是Stx选择性地杀死肠绒毛有吸收功能的上皮细胞从而导致分泌增加。在家兔回肠,Gb3受体更多分布于绒毛吸收细胞而不是分泌小囊细胞,吸收细胞的死亡和分泌细胞的存活导致分泌吸收的平衡被打破。与LT或CT不同的是,Stx并不增加氯离子的分泌。

Stx在肠道疾病中的重要性依据动物模型的不同而有所差异。在猪模型中,有没有Stx对腹泻并不产生严重影响,而A/E病变则显得更为重要。在幼兔模型中,感染大肠杆菌O157:H7菌株后,不管是缺乏Stx菌株还是表达Stx菌株,肠道对离子的吸收和分泌都显示出同样的变化。研究表明,能够引起 A/E病变的EHEC菌株即可导致非出血性腹泻,而Stx阳性菌株的感染则往往发展为出血性腹泻和出血性结肠炎。

出血性大肠杆菌感染的所有后遗症中,HUS是最严重的,病死率极高。由大肠杆菌 O157:H7引起的出血性腹泻的病人,比非出血性腹泻的病人更易患HUS。尽管还没有动物模型证明Stx能引起典型的HUS的肾脏病理变化,但是给家兔静脉注射Stx1或Stx2能够在中枢神经系统和肠道引起血管病变,这些器官都是Gb3 受体最多的地方。家兔肾脏缺乏Gb3 受体,所以在家兔模型中很少或看不到肾脏病变。人肾脏组织Gb3受体较为集中,因此Stx对体外培养的人肾内皮细胞产生细胞毒性。典型的人肾脏组织病理学变化包括肾小球内皮细胞肿胀和血小板及纤维素在肾小球的沉积。Stx引起肾小球内皮细胞的病变会导致毛细血管腔的狭窄和肾小球微血管系统被血小板和纤维素所阻塞。肾小球滤过率的下降最终导致HUS典型的急性肾衰。HUS中常见的细胞碎片也是由于微血管系统的闭合所致。流行病学统计研究表明在HUS的发展中Stx2比Stx1更为重要。只表达Stx2的菌株比只表达Stx1的菌株,甚至比同时表达Stx1和Stx2的菌株更常引起HUS的发生。另外有人用体外培养的肾内皮细胞和小鼠进行实验,证实Stx2比Stx1有更强烈的细胞毒性作用。

Stx在HUS中最简单最直接的作用机制是对肾脏内皮细胞的细胞毒性作用。也有一些研究表明Stx还有诱生细胞因子的作用,例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6。TNF-α和IL-6能够增强Stx对体外培养的人血管内皮细胞的细胞毒作用。这两种细胞因子,再加上细菌LPS,能够诱导Gb3的表达从而促进Stx与人内皮细胞的结合。临床研究发现,HUS病人的血清和尿中的IL-6水平升高,而且IL-6水平的高低与疾病的预后密切相关,由此可知细胞因子在该病中扮演重要角色,但是Stx直接的细胞毒作用和诱生出的细胞因子的间接作用哪一种更重要目前尚不清楚。

    日期:2014年02月15日  分类:病原菌
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